□本報記者 李飛 王志強
這是全球首創(chuàng)的新結(jié)構(gòu)、新機制、新靶點抗凝原研新藥，開創(chuàng)了靶向抑制內(nèi)源性凝血途徑生物制劑用于抗血栓治療新領域，應用于缺血性腦卒中的急性期治療，降低了抗凝藥物出血的風險。
兩次被列入國家863計劃并通過驗收，獲“國家重點新產(chǎn)品”證書。取得中國發(fā)明專利5項，美國發(fā)明專利1項。新增申報中國發(fā)明專利1項、國際發(fā)明專利3項，均已取得受理通知書。
先后在北京宣武醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、南京市中醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院等數(shù)十家醫(yī)院開展臨床試驗病例已超過1000例，安全有效，現(xiàn)正在進行急性期Ⅲ期臨床研究。
這款名為“注射用海鈉多糖”的龍江“神藥”，掀起了攻克缺血性腦卒中、阻斷腦血栓的“世界波”，被譽為“堪比青蒿素發(fā)現(xiàn)價值的我國當代重大醫(yī)藥成果”。
“22年苦心研發(fā)，兩位院士參與，4億多元的投入。經(jīng)歷異常曲折，結(jié)果喜出望外。現(xiàn)在只待‘臨門一腳’，即將造福萬千病患?！比涨霸诠枮I紅豆杉生物制藥有限公司，和記者聊起“注射用海鈉多糖”的前世今生，創(chuàng)始人王志國感言深深，喜色濃濃。
發(fā)現(xiàn)玉足海參 解開“海鈉”神奇“密碼”
王志國今年64歲，是我省“老林業(yè)”出身的高級工程師，營造出世界上第一片人工東北紅豆杉林，并憑借紅豆杉相關研究獲黑龍江省科技進步二等獎。滿懷對醫(yī)藥學的濃厚興趣，他創(chuàng)辦了哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司，堅守“制藥企業(yè)的生命就是研發(fā)”的理念，將目光瞄向廣闊的創(chuàng)新藥藍海。
缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，血栓堵塞血管致使腦組織缺血、缺氧、水腫及壞死，兼具高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復發(fā)率以及并發(fā)癥較多、高經(jīng)濟負擔，是嚴重危害人類健康的“殺手”。對該病特別是急救期的治療，國內(nèi)外主要在發(fā)病早期采用藥物溶栓和機械取栓，超過時間窗口目前國內(nèi)外通用抗血小板治療，沒有更好的有效藥物。減緩組織損傷、加速神經(jīng)功能恢復，是治療缺血性腦卒中的關鍵。當今臨床上使用的抗凝藥物均直接或間接作用于人體內(nèi)源性和外源性凝血的共同凝血途徑，通過抑制凝血因子lla和（或）Xa發(fā)揮抗凝作用，但無法避免對生理性止血功能產(chǎn)生影響，存在嚴重的出血危險。
這是全球醫(yī)藥界都在積極探索突破，但未能解開的腦中風疾病“死結(jié)”。2003年開始，王志國不顧研發(fā)周期長、投資額巨大，橫下一條心，向治療腦卒中疾病的“珠穆朗瑪峰”發(fā)起挑戰(zhàn)。
本世紀初，國內(nèi)外從海參中提取治療心腦血管疾病有效成分的消息零星見諸報端，但能否成藥沒有下文。王志國攜巨資一路南下，投資創(chuàng)辦了上海開潤生物醫(yī)藥有限公司，廣攬全國醫(yī)藥界高端人才，開啟了漫長而曲折的新藥研發(fā)之路。經(jīng)過對上百種海參逐一進行篩選篩查，研發(fā)團隊發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)自廣西南海的玉足海參具有特殊的藥物成分。王志國依托哈爾濱醫(yī)科大學“寒地心血管病全國重點實驗室”，由楊寶峰院士牽頭，同時攜手上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、上海中醫(yī)藥大學、東北大學、上海張江中藥現(xiàn)代制劑技術工程研究中心、江蘇省血液研究所，共同開展玉足海參有效成分的藥效學、藥理、毒理學以及藥物作用機理的研究。
玉足海參所含多糖藥物成分的分子式十分特別，科研攻關團隊將這種物質(zhì)稱為“海鈉多糖”，為全球首次發(fā)現(xiàn)、首次命名。研發(fā)團隊做了上千次的藥理試驗，攻克了無數(shù)科研難題，拿出一米多高的研究成果和申報材料，“治療腦缺血海洋新藥注射用脈通的臨床前研究”“注射用海參多糖的臨床研究”被列入國家科技部863計劃，均結(jié)題并通過驗收。
2006年5月，“注射用海參糖胺聚糖”獲國家臨床批件。2008年至2010年，完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期近1000例臨床試驗，實驗結(jié)果驗證了安全性和有效性，于是申請生產(chǎn)批件。2011年8月，“注射用海參糖胺聚糖”獲國家科技部頒發(fā)的“國家重點新產(chǎn)品”證書。
然而，那時國外同行研發(fā)的類似新藥，或安全但無效，或有效但不安全，加之王志國研發(fā)團隊還沒能對該新藥的藥物機理進行確證，無法從根本上回答“為什么有效同時還安全”的問題，相關部門對“注射用海參糖胺聚糖”提出質(zhì)疑，新藥生產(chǎn)申請“卡殼”了。
“院士和眾多臨床專家參與研發(fā)和臨床研究，沒有一個人說這個新藥不好的。”背負著巨大的壓力，王志國拒絕報停，開始了艱難的“正名”之路。他一邊和國家有關部門積極溝通，一邊和科研團隊逆勢而上，歷經(jīng)無數(shù)個日夜的攻堅，持續(xù)投入大量經(jīng)費，終于科學揭示了“注射用海參糖胺聚糖”治療缺血性腦卒中的作用機理，與臨床效果實現(xiàn)科學完整的互證閉合鏈條。至此，攻克了受限于現(xiàn)有藥物治療缺血性腦卒中疾病的瓶頸，站穩(wěn)了全球首個明確靶向內(nèi)源性凝血途徑抗凝藥物的地位。
質(zhì)疑聲消，風波平息。經(jīng)國家藥監(jiān)局批準，“注射用海參糖胺聚糖”重新“披甲上陣”，臨床試驗、專利申請、生產(chǎn)規(guī)劃等駛上“快車道”。
改變世界認知 樹立中醫(yī)藥國際化標桿
作為全球首款選擇性抑制內(nèi)源性凝血途徑的藥物，“注射用海鈉多糖”（申報專利時重新命名）具有獨特的FuCS骨架結(jié)構(gòu)，高藥性、低劑量、低副作用，填補了國內(nèi)外從海參中提取FuCS有效成分治療心腦血管疾病的空白。同時開創(chuàng)了靶向抑制內(nèi)源性凝血途徑生物制劑用于抗血栓治療新領域，打破了“抗凝帶來嚴重出血”的“魔咒”。
比照當今國際通行的治療手段，45家研究中心用臨床研究數(shù)據(jù)見證“注射用海鈉多糖”治療急性缺血性腦卒中亞急性期（發(fā)病7到28天）和急性期（發(fā)病72小時內(nèi)）臨床效果。
mRS評分是評估腦卒中、腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者功能恢復情況的指標，通過0~6分的等級劃分反映患者日常生活的獨立程度。王志國科研團隊對起病至給藥時間在72小時以內(nèi)的首次急性缺血性腦卒中患者，結(jié)合《中國腦血管病診治指南與共識》基礎治療。采用隨機雙盲安慰劑平行對照多中心臨床試驗，結(jié)果顯示：mRS評分≤2分的，實驗組高于對照組26.7%；mRS評分≤1分的，實驗組高于對照組71.6%；mRS評分0分的，實驗組高于對照組34.2%?！白⑸溆煤ｂc多糖”起效迅速，總顯效率高達82%，能減少終點事件殘疾或死亡發(fā)生風險，臨床安全有效。
截至目前，哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司已完成急性缺血性腦卒中亞急性期（發(fā)病7~28天）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗和急性期（發(fā)病72小時內(nèi)）Ⅱ期臨床試驗?，F(xiàn)正在進行急性期Ⅲ期確證性臨床試驗，在吉訓明院士的親自指導和參與下，由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院任組長單位總負責，在全國40家臨床試驗中心同時開展，計劃入組792例臨床病例，預計今年8月份完成，年末提交NDA注冊申請。作為具有自主知識產(chǎn)權的中藥一類創(chuàng)新藥，“注射用海鈉多糖”已通過嚴苛“大考”，將廣泛應用于缺血性腦卒中的治療。
為了這款新藥，22年間，王志國破釜沉舟、傾盡所有，累計投入資金超過4億元，其中僅研發(fā)投入就高達1.2億元。
“我們付出巨大，但都是值得的?！惫枮I紅豆杉投資控股有限公司董事長王翌成告訴記者：“此前國內(nèi)外臨床上治療腦卒中的藥物，研發(fā)者后來大多獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。而作為超越者，‘注射用海鈉多糖’的醫(yī)學價值有多高？我們期待一個不會很久遠的答案?！?/p>
扎根龍江大地 走向世界造福萬千病患
心腦血管疾病是全球致死率最高的疾病類別，高于排在第二位的癌癥。世衛(wèi)組織調(diào)查結(jié)果顯示，中國腦卒中病發(fā)病率排名世界第一，比美國高出一倍。我國現(xiàn)有腦卒中患者1200多萬，每年發(fā)病人數(shù)250萬并且以10%的速度增加，到2030年將突破3000萬。年死亡人數(shù)超過200萬，占總死亡人口的22%，年增速8.7%。發(fā)病后幸存者75%殘疾，其中重殘40%，而且快速向年輕人蔓延。
新藥“注射用海鈉多糖”的研成落地，恰合其勢，正逢其時，在醫(yī)藥界引起轟動。多家制藥企業(yè)登門洽談合作，多地政府給出極誘人的條件急盼引進。沿海地區(qū)某龍頭醫(yī)藥企業(yè)專程上門，一張口就開出40億元的巨額轉(zhuǎn)讓費。王志國沒有絲毫猶豫，一概婉言謝絕。他告訴記者：“在這條研發(fā)之路上，我們嘔心瀝血走了22年。這是一個造福人類健康的事業(yè)，不能做成一門生意?！?/p>
哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司占地5.3萬平方米，建筑面積1.3萬平方米，建有提取車間、凍干粉針車間、動物房、中心化驗室等配套設施，擁有凍干粉針劑（含中藥提?。?、醫(yī)療器械生產(chǎn)資質(zhì)，可年產(chǎn)凍干粉針劑2000萬支。這里，將成為“注射用海鈉多糖”的生產(chǎn)基地。公司還提前布局，在珠海建設玉足海參育種養(yǎng)殖基地。
我省高度重視“注射用海鈉多糖”的研發(fā)工作，給予“從某種意義上，黑龍江省有這么一種原研藥就夠了”的硬核評價。省委省政府和哈爾濱市主要領導到企業(yè)聽取匯報并解決實際困難，加速了該創(chuàng)新藥上市的步伐。省發(fā)改委、省工信廳、省科技廳、省藥監(jiān)局和哈市發(fā)改、工信、科技等部門大力支持，省藥監(jiān)局領導班子帶領相關部門到企業(yè)現(xiàn)場辦公?！白⑸溆煤ｂc多糖”被列入我省“十五五”重大項目，獲龍江基金2.4億元資金的鼎力支持。
哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司的另一個拳頭產(chǎn)品“玉參多糖膠囊”，則是預防腦卒中“未病”的全球第一個原研口服藥物。該藥已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，和“注射用海鈉多糖”珠聯(lián)璧合，形成腦卒中疾病從急性期到恢復期的全方位治療，實現(xiàn)了治療和預防的世界級新藥組合。
哈爾濱紅豆杉投資控股有限公司總經(jīng)理吳學海告訴記者，根據(jù)臨床實驗進展情況，“注射用海鈉多糖”今年末申報國家新藥生產(chǎn)批件，有望明年6月正式投產(chǎn)。預計三年內(nèi)實現(xiàn)銷售額50億元；三年后年銷售額超過100億元，年利潤15億元、年稅金10億元。每年可幫助60~70萬缺血性腦卒中患者提高生活自理能力，恢復身體機能。同時拓展心梗、術后抗栓等新適應癥研究。
“項目走到今天，我們已經(jīng)把全產(chǎn)業(yè)鏈都打通了，即將迎來系列新藥上市的時刻?！蓖踔緡f，既有效治療腦卒中，又科學預防腦卒中，“由龍江醫(yī)藥人領航完成的這項藥物工程，正在改寫世界腦卒中疾病治療和預防的歷史，將造福全球千千萬萬的病患?！?/p>